La película comienza con una escena situada probablemente en el siglo XIX, en algún lugar cerca de Lublin (hoy Polonia). Un hombre (Allen Lewis Rickman) llega a casa durante una tormenta de nieve y le cuenta a su esposa (Elena Shmulenson) que ha sido ayudado a reparar su carreta por un conocido de ella, un tal Reb Groshkover (Fyvush Finkel), a quien ha invitado a compartir la sopa como muestra de su gratitud. Sin embargo, la mujer le informa que Reb murió tres años antes, y que el visitante debe ser un Dybbuk (una especie de muerto viviente). El hombre ríe ante la ocurrencia, pero también comienza a dudar hasta que, en medio de la charla, la mujer inesperadamente le clava al visitante una especie de picahielos en el pecho, y él vuelve a salir a la nieve, sin que se aclare nunca si es realmente un Dybbuk. Después de esta introducción empieza verdaderamente la película.
Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg) es un profesor de física y padre de familia que vive con su familia en medio de problemas aparentemente insignificantes: su esposa Judith (Sari Lennick) le pide inopinadamente el divorcio para que pueda casarse con Sy Ableman (Fred Melamed) un viudo amigo de la familia. Su hijo Danny (Aaron Wolff) se atasca con marihuana en la escuela, debe 20 dólares a su dealer (un joven obeso que siempre lo persigue cuando está por llegar a casa) y además estudia la Toráh para prepararse para su Bar Mitzvah. Su hija Sarah (Jessica McManus) le roba dinero constantemente porque quiere operarse la nariz, y su hermano Arthur (Richard Kind) es un inútil que duerme en el sofá y que ha desarrollado un extraño tratado acerca del azar en los números.
Debido a su inminente separación de Judith, Larry se muda con Arthur a un motel cercano, no sin que antes ella vacíe sus ahorros conjuntos, dejándolo sin dinero. Mientras tanto, Clive, un estudiante sudcoreano de Larry, intenta sobornarlo con un sobre lleno de dinero para que no lo repruebe. Larry aspira al puesto de catedrático y es informado de que el consejo ha recibido cartas difamatorias sobre él, y entonces Larry sospecha que ha sido el propio Clive el autor de las cartas. Poco después, Larry y Sy tienen un accidente automovilístico casi al mismo tiempo, pero Sy muere y se descubre que no tenía dinero, con lo que Larry asume los gastos funerarios muy a su pesar.
Ante la cadena de pequeñas desgracias que no parecen querer terminar, Larry busca el consejo de tres rabinos. El primero, un rabino joven, le habla de buscar nuevas formas de ver lo viejo con el fin de reencontrarse con Dios. El segundo, su rabino regular, le cuenta la historia de un dentista judío que un día descubre una frase en hebreo que decía "ayúdame", grabada en la parte posterior de los dientes de un paciente cristiano. El rabino concluye su historia de una forma absurda, sin conectarla con nada de lo que Larry buscaba. El tercero es un rabino muy respetado, que ya no se ocupa de presidir ceremonias. Se limita a fijar al frente la vista en su atiborrado despacho para pensar, según dice su secretaria. Larry no consigue tener una audiencia con él, con lo que continúa en su incertidumbre. En el día de su Bar Mitzvah, Danny fuma marihuana en abundancia y apenas logra completar la ceremonia, en una de las mejores escenas de la película.
Judith y Larry se reconcilian tras hablar brevemente acerca de lo ocurrido y una vez en su oficina, Larry se entera de que ha logrado su puesto de catedrático en la universidad. Sin embargo le llega la exorbitante cuenta del abogado que llevaba el asunto de su divorcio y entonces decide aceptar el soborno de Clive y aprobarlo, aunque no con una gran calificación, si bien duda por un instante. Como si fuera una consecuencia directa de lo anterior, en ese momento le llama su médico para hablar seriamente sobre los resultados de una radiografía de tórax que se tomara previamente. Al mismo tiempo, un terrible tornado se está gestando en las cercanías de la escuela de Danny. Mientras el profesor se esfuerza por abrir el refugio donde podrían guarecerse los estudiantes, Danny está a punto de pagar los 20 dólares a su dealer, pero se detiene ante la hipnótica visión del gigantesco tornado, que se ve cada vez más cerca de los chicos de la escuela…
Un hombre serio (A serious man) es una película extrañísima de los hemanos Ethan y Joel Coen, en la que conviven perfectamente, unidos por un derroche de humor negro, elementos que podrían parecer discordantes a primera vista: los problemas de una familia norteamericana en la década de 1960, las constantes referencias al folclor judío, la incansable exploración de la fe, el ingenuo egoísmo de la adolescencia y una serie de episodios oníricos nacidos de los miedos más inconfesables. Una excelente opción para reír hasta las lágrimas.
